NotionNext BLOG http://doctor.cq.cn/ 这是一个由NotionNext生成的站点 Sun, 10 Sep 2023 12:53:45 GMT https://validator.w3.org/feed/docs/rss2.html https://github.com/jpmonette/feed zh-CN All rights reserved 2023, snail <![CDATA[【方法推荐】类器官研究应用第一弹 - 生物通]]> http://doctor.cq.cn/article/30e99601-7a04-4a49-be17-6536dae69b81.html http://doctor.cq.cn/article/30e99601-7a04-4a49-be17-6536dae69b81.html Sun, 10 Sep 2023 00:00:00 GMT
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在类器官成像过程中，Cytation5可以对类器官的培养过程进行长时间的动力学检测成像，并且可以实现明场和不同荧光场的多通道色彩叠加，满足不同的成像检测需求。
类器官作为一种相对新颖的生物研究模型，具有比2D细胞更为复杂的人体组织生理学特征，能够更好地反应不同细胞类型之间的细胞通讯，更好地模拟体内微环境，因此常被用于临床前阶段的药物测试，以评估机体对药物刺激的响应。Cytation5细胞成像微孔板检测系统作为一款功能强大的成像检测设备，不仅能够对2D细胞、3D细胞进行成像检测，同样也能够对类器官进行成像研究，在这一过程中，Cytation5可以对类器官的培养过程进行长时间的动力学检测成像，并且可以实现明场和不同荧光场的多通道色彩叠加，满足不同的成像检测需求。
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案例一 Cytation5助力研究小肠和大肠器官的放射敏感性
Maria Laura Martin等人在Cancer Research上发表的文章“Organoids reveal that inherent radiosensitivity of small and large intestinal stem cells determines organ sensitivity”，通过构建大肠和小肠的类器官模型研究了大肠和小肠器官对电离辐射的敏感性。在本研究中，作者首先对从Lgr5-LacZ转基因小鼠的隐窝中产生的类器官进行研究，通过不同剂量的电离辐射处理，评估了其对胃肠道的损伤，并研究了不同剂量辐射对小肠类器官细胞的活性影响。另外，通过比对发现，大肠类器官比小肠类器官具有更强的抗辐射能力（图2A、B），并且在经过传代之后得到的数据结果与此相一致（图2C、D）。
图2 大肠和小肠类器官的电离辐射敏感性分析。A、B.从刚分离的隐窝培养7天的大肠和小肠类器官在不同辐射强度下辐照24h后的表型分析及其剂量存活曲线；C、D.传代后的大肠和小肠类器官在不同辐射强度下辐照24h后的表型分析及其剂量存活曲线。
https://alicdn.ebioweb.com/imagewatermark/UploadFile/2022010710075361.JPG
为了进一步评估小肠和大肠干细胞固有的放射敏感性，作者使用高纯度的Lgr5+肠干细胞培养系统，通过不同的辐射强度处理，同样得到大肠类器官比小肠类器官有更强的抗辐射能力的结果（图4），说明大肠和小肠器官对电离辐射的敏感性是由Lgr5+干细胞的固有放射敏感性所决定的。
图4 纯干细胞集落培养的小肠和大肠类器官的放射敏感性。A、B.单个Lgr5-GFP细胞培养7天的小肠和大肠集落不同辐照下的表型分析；(C) 小肠和大肠干细胞集落的剂量生存曲线。
https://alicdn.ebioweb.com/imagewatermark/UploadFile/2022010710081725.JPG
该研究通过体外辐射敏感性实验对之前体内发表的数据进行了验证，并证明了大肠和小肠的辐射敏感性是由Lgr5+干细胞群体的固有放射敏感性所决定的。另外，该研究对测试患者源性类器官的辐射反应、准确评价肠道病理生理状态以及药物筛选具有重要意义。
案例二 Cytation5助力3D打印牛结肠类器官的建立以及冷冻多孔平台的筛选
Elfi Töpfer等人发表了文章“Bovine colon organoids: From 3D bioprinting to cryopreserved multi-well screening platforms”，在该文章中，作者构建了牛结肠类器官，并通过基因表达实现组织特异性分化。在这一过程中，作者通过合适的培养条件从隐窝中培养形成结肠类器官（图2A），并且，在该培养条件下，经过传代的细胞集落也同样可以形成完整的类器官球体（图2B）。
图2 牛结肠类器官的建立。A.结肠类器官在0-3天的生长状态；B.传代培养的类器官的生长状态。
https://alicdn.ebioweb.com/imagewatermark/UploadFile/2022010710084284.JPG
3D培养的结肠类器官是进行中等通量药敏试验和细胞毒性研究的有效工具，但3D类器官的构建需要花费复杂和长时的培养工作，因此在该研究中，作者通过一种新的板内冷冻保存技术，使得培养的3D结肠类器官可以在多孔板内进行原位冷冻保存，并且在解冻后，其3D类器官的生长状态与未冷冻培养的相一致，对药物的敏感性也没有明显差异（图3A）。
图3A 对照和冷冻培养的结肠类器官的生长状态及对药物的敏感性。
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另外，在该研究中，作者通过3D生物打印技术将结肠类器官打印到96孔板中，在这个过程中，作者用7.5%的GelMA对类器官进行培养，其结果类似于Matrigel的培养方式（图4B）。此外，作者也对成功打印的结肠类器官的结构完整性和活性进行评估（图4E，F），验证了打印的结肠类器官仍然可以存活和增殖，并保持完整的结肠类器官-GelMA结构。
图4 牛结肠类器官在生物打印中的应用。B.标准Matrigel培养方式(左)和7.5% GelMA培养方式(右)培养三天的类器官生长状况；D.打印后1小时的类器官活性；E.打印后48 h的增殖情况。
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在整篇研究中，作者多次使用BioTek的设备来获得实验数据，其中，对明场的类器官成像和荧光场的细胞增殖、细胞活力检测都是通过BioTek Cytation5实现的，而对线粒体活性检测（基于刃天青染料的荧光检测法）和3D细胞活力检测（基于ATP定量的生物发光检测法）都是通过BioTek Synergy H4多功能微孔板检测系统实现的，可见作者对BioTek产品的信赖。
案例三 Cytation5助力研究恶性腹水源性类器官在胃癌体外建模和药物筛选中的应用
湛先保等人发表了文章“Malignant ascites‑derived organoid (MADO) cultures for gastric cancer in vitro modelling and drug screening”，该研究从胃癌的恶性腹水中建立了三维的体外类器官培养物，可以用于疾病建模和药物的筛选。首先，作者利用胃癌恶性腹水肿瘤细胞制备11个恶性腹水肿瘤类器官（MADOs），并对其培养体系进行优化发现，10%、25%和50%的上清浓度能够显著提高类器官形成效率和类器官大小（图1B），但过高浓度的MA上清会抑制MADOs的生长（图1C）。另外，建立的11个MADOs在生长速率和形态上也表现出较大的多样性（图1D）。
图1 B.不同上清浓度(0，10%，25%，50%)对MADOs生长的影响；C. MADOs在不同上清浓度(0、10%、25%、50%、100%)孵育下的生长面积统计散点图；D. MADOs形态特征。
https://alicdn.ebioweb.com/imagewatermark/UploadFile/2022010710095063.JPG
为了评估MADOs在体外疾病模型中的功能，作者用7种胃癌临床药物进行高通量药物敏感性筛选，并通过Cytation 5细胞成像微孔板检测系统对药物处理后的类器官进行成像，对其相对活性变化进行分析（图4）。结果发现，MADOs对标准的化疗药物表现出异质性反应，因此，可以作为功能性体外疾病模型。
图4 药物处理后MADOs的敏感性分析（相对敏感药物用红色框标记）。
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从以上几个案例不难看出，BioTek Cytation 5已经被广泛应用于类器官研究，通过Gen5软件的Z轴层扫叠加和Montage拼接功能，结合明场和多通道的荧光场成像模式以及长时间动力学检测方式和多种高内涵算法，Cytation 5可以帮助您在类器官研究中如鱼得水，锦上添花。
参考文献[1] Martin ML, Adileh M, Hsu KS, et al. Organoids Reveal That Inherent Radiosensitivity of Small and Large Intestinal Stem Cells Determines Organ Sensitivity[J]. Cancer Research, 2019, 256(4):canres.0312.2019.[2] Tpfer E, Pasotti A, Telopoulou A, et al. Bovine colon organoids: From 3D bioprinting to cryopreserved multi-well screening platforms[J]. Toxicology in Vitro, 2019, 61:104606.[3] Li J, Xu H, Zhang L, et al. Malignant ascites-derived organoid (MADO) cultures for gastric cancer in vitro modelling and drug screening[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2019, 145(11):2637-2647.
基因有限公司作为BioTek在中国的合作伙伴，致力于为您提供更加完备的多功能微孔板检测和成像设备。邀您一同关注我们的官方微信“基因快讯”，如需要了解更多产品信息，可留言或者直接联系基因有限公司各地办事处。
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]]> <![CDATA[阿贝西利再获新适应症，不同CDK4/6抑制剂及最新适应症盘点，收藏！]]> http://doctor.cq.cn/article/6d8fa588-3351-448c-80f1-5f6d9a57fbe6.html http://doctor.cq.cn/article/6d8fa588-3351-448c-80f1-5f6d9a57fbe6.html Sun, 10 Sep 2023 00:00:00 GMT
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https://mp.weixin.qq.com/s/eXhWWUZf4e_OUAEVGm-60w
细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin dependent kinases,CDKs）是细胞周期在调控过程中的必需驱动因子，也是多种恶性肿瘤的开始和进展所必需的。
CDK4/6抑制剂是一种新型的蛋白激酶抑制剂，主要作用在细胞周期。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的组合策略被越来越多地应用于晚期乳腺癌患者的治疗中。
这种联合应用日趋成熟，其联合模式主要集中**在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游，即阻断雌激素受体通路，**包括阻止雄激素转化为雌激素的芳香化酶抑制剂、雌激素受体下调剂氟维司群和阻断雌激素与其受体结合的药物他莫昔芬。
适用人群有哪些？
《CDK4/6抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》指出，HR阳性和HER-2阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌且不合并内脏危象的患者，均是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。
基于CDK4/6抑制剂的临床研究数据，**辅助内分泌治疗期间复发、或辅助内分泌治疗结束1年内复发的HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌患者，**均可考虑使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群或CDK4/6抑制剂联合AI治疗。
辅助内分泌治疗结束1年后复发或初诊即为转移性的HR阳性和HER-2阴性乳腺癌患者，可考虑CDK4/6抑制剂联合AI治疗。化疗和单药内分泌治疗仅作为备选的传统治疗方案。
notion image
《CSCO乳腺癌诊疗指南2023版》将“AI+CDK4/6抑制剂”列为绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者新辅助内分泌治疗的Ⅰ级推荐方案（2B）。但绝经前患者中的相关研究有限，因此将CDK4/6抑制剂作为这类患者的Ⅱ级推荐方案（2B）。
** 4款CDK4/6抑制剂及适应症**
国内目前获批的CDK4/6抑制剂有哪些？适应症又是什么？
哌柏西利
首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年获得FDA批准，作为全球首个获批上市、临床应用最为广泛的CDK4/6抑制剂，哌柏西利开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗新时代，患者生存也获得突破性改善。
国内于2018年7月获批用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂（AI）联用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。推荐剂量为 125mg，每天一次，连续服用 21天，之后停药 7天（3/1 给药方案），28天为一个治疗周期。
目前已经进入国家医保，一个疗程的治疗费用将由原先的上万元降至5000元以下[医保支付价格1为137.7元(75mg/粒)、171.63元(100mg/粒)、203.6元(125mg/粒)]，进一步提升药物可及性。
另外，哌柏西利片剂剂型于2022年8月10日获批用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
阿贝西利
阿贝西利是第三个获批的CDK4/6抑制剂，国内第二款CDK4/6抑制剂，同时也是目前国内唯一一个被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。
阿贝西利于2020年12月30日国内获批联合内分泌治疗用于HR+/HER2-部分早期乳腺癌治疗，以及局部晚期或转移性乳腺癌。
2021年12月再获NMPA批准联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、淋巴结阳性，高复发风险且Ki67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。已经纳入国家医保目录。
达尔西利
**达尔西利是中国首个自主原研CDK4/6抑制剂，**由恒瑞医药自主研发，于2021 年底首次获批上市，**适应症为联合氟维司群用于HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。**其引入了哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，降低了潜在的肝脏毒性，确保了长期用药的安全性。
近日，达尔西利再次获批新适应症，**联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗用于HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。**至此，达尔西利实现了二线一线适应症双突破！也已经纳入新版医保目录！
** 瑞波西利**
瑞波西利是中国首个分别获批绝经前/围绝经期乳腺癌一线新药。
2023年1月19日获批用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子2(HER2)阴性的绝经前/围绝经期晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合用药，作为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂”
2023年5月新增适应症，用于绝经后激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。
用法用量
 4种药物不同用法用量如下：
细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin dependent kinases,CDKs）是细胞周期在调控过程中的必需驱动因子，也是多种恶性肿瘤的开始和进展所必需的。
CDK4/6抑制剂是一种新型的蛋白激酶抑制剂，主要作用在细胞周期。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的组合策略被越来越多地应用于晚期乳腺癌患者的治疗中。
这种联合应用日趋成熟，其联合模式主要集中**在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游，即阻断雌激素受体通路，**包括阻止雄激素转化为雌激素的芳香化酶抑制剂、雌激素受体下调剂氟维司群和阻断雌激素与其受体结合的药物他莫昔芬。
适用人群有哪些？
《CDK4/6抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》指出，HR阳性和HER-2阴性局部晚期和（或）转移性乳腺癌且不合并内脏危象的患者，均是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。
基于CDK4/6抑制剂的临床研究数据，**辅助内分泌治疗期间复发、或辅助内分泌治疗结束1年内复发的HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌患者，**均可考虑使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群或CDK4/6抑制剂联合AI治疗。
辅助内分泌治疗结束1年后复发或初诊即为转移性的HR阳性和HER-2阴性乳腺癌患者，可考虑CDK4/6抑制剂联合AI治疗。化疗和单药内分泌治疗仅作为备选的传统治疗方案。
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《CSCO乳腺癌诊疗指南2023版》将“AI+CDK4/6抑制剂”列为绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者新辅助内分泌治疗的Ⅰ级推荐方案（2B）。但绝经前患者中的相关研究有限，因此将CDK4/6抑制剂作为这类患者的Ⅱ级推荐方案（2B）。
** 4款CDK4/6抑制剂及适应症**
国内目前获批的CDK4/6抑制剂有哪些？适应症又是什么？
哌柏西利
首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年获得FDA批准，作为全球首个获批上市、临床应用最为广泛的CDK4/6抑制剂，哌柏西利开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗新时代，患者生存也获得突破性改善。
国内于2018年7月获批用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂（AI）联用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。推荐剂量为 125mg，每天一次，连续服用 21天，之后停药 7天（3/1 给药方案），28天为一个治疗周期。
目前已经进入国家医保，一个疗程的治疗费用将由原先的上万元降至5000元以下[医保支付价格1为137.7元(75mg/粒)、171.63元(100mg/粒)、203.6元(125mg/粒)]，进一步提升药物可及性。
另外，哌柏西利片剂剂型于2022年8月10日获批用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
阿贝西利
阿贝西利是第三个获批的CDK4/6抑制剂，国内第二款CDK4/6抑制剂，同时也是目前国内唯一一个被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。
阿贝西利于2020年12月30日国内获批联合内分泌治疗用于HR+/HER2-部分早期乳腺癌治疗，以及局部晚期或转移性乳腺癌。
2021年12月再获NMPA批准联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）用于激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、淋巴结阳性，高复发风险且Ki67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。已经纳入国家医保目录。
达尔西利
**达尔西利是中国首个自主原研CDK4/6抑制剂，**由恒瑞医药自主研发，于2021 年底首次获批上市，**适应症为联合氟维司群用于HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。**其引入了哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，降低了潜在的肝脏毒性，确保了长期用药的安全性。
近日，达尔西利再次获批新适应症，**联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗用于HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。**至此，达尔西利实现了二线一线适应症双突破！也已经纳入新版医保目录！
** 瑞波西利**
瑞波西利是中国首个分别获批绝经前/围绝经期乳腺癌一线新药。
2023年1月19日获批用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子2(HER2)阴性的绝经前/围绝经期晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合用药，作为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂”
2023年5月新增适应症，用于绝经后激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。
用法用量
 4种药物不同用法用量如下：
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]]> <![CDATA[更新要点尽在掌握——最详解读2023版CSCO乳腺癌诊疗指南]]> http://doctor.cq.cn/article/4382aa35-c821-4025-b8f7-fe8b7cf7e602.html http://doctor.cq.cn/article/4382aa35-c821-4025-b8f7-fe8b7cf7e602.html Sun, 10 Sep 2023 00:00:00 GMT
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中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023版于日前更新。该指南的制定是基于循证医学证据、兼顾诊疗药品的可及性、吸收精准医学新进展，当中治疗方案的推荐等级是根据国内外临床研究成果和本学会专家意见所确定的，便于临床医生在临床实践中参考使用。2023版CSCO指南在HER-2阳性、激素受体阳性、三阴性乳腺癌领域均有更新。具体更新要点如下，分为乳腺癌术前新辅助治疗、术后辅助治疗、晚期解救治疗三部分：
一、术前新辅助治疗
1.HER2阳性乳腺癌
1.1.HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗
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1.2.HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后辅助治疗 
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●对于足疗程新辅助治疗后已经达到pCR的患者，术后辅助治疗可继续原来的靶向治疗。新辅助治疗仅使用曲妥珠单抗的患者，基于术后辅助治疗临床的数据，也可考虑双靶向治疗。
●新辅助治疗使用双靶的患者，若未达pCR，应合理选择后续治疗：在足疗程的前提下，若患者肿瘤退缩明显，则倾向推荐继续使用双靶向治疗；反之，肿瘤退缩不明显者，推荐换用T-DM1治疗。
●基于KATHERINE研究[1]，术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗，且non-pCR的患者，使用T-DM1可进一步改善预后。但考虑目前尚未有T-DM1优于H（曲妥珠单抗）+P（帕妥珠单抗）的阳性结果等，因此本指南目前优先推荐H+P方案。
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图1. KATHERINE研究的亚组无浸润性疾病生存结果示意图
2.三阴性乳腺癌（TNBC）
2.1.TNBC新辅助治疗
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KEYNOTE-522[2]的研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著提高早期TNBC的pCR率（64.8%），且针对不同淋巴结转移状态和不同分期的早期TNBC患者，均能从帕博利珠单抗新辅助治疗中获益。帕博利珠单抗组与对照组相比，无事件生存期（EFS）具有显著改善，且新辅助/辅助治疗使用帕博利珠单抗可显著降低早期TNBC复发风险。部分研究结果展示如下：
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图2. KEYNOTE-522研究各亚组的pCR结果示意图
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图3. KEYNOTE-522研究EFS结果示意图
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图4. KEYNOTE-522研究DPFS、DRFS、OS结果示意图
2.2.TNBC新辅助治疗后的辅助治疗
针对TNBC患者，专家组认为后续治疗应根据新辅助治疗后是否达到pCR进行选择。
（1）在足疗程的前提下，新辅助化疗如果未达pCR，根据CREATE-X研究，术后予以6-8周期的卡培他滨治疗，对于BRCA突变患者，在新辅助治疗后，亦可考虑使用奥拉帕利[3]。
仅在新辅助治疗中使用PD-1抑制剂的患者，辅助治疗才考虑使用PD-1抑制剂，且无论是否达到pCR，均可继续使用满1年，但期间应严格监测不良反应。
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3.激素受体阳性（HR+）乳腺癌新辅助治疗
针对HR+乳腺癌需要术前新辅助治疗但又不适合化疗、暂不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感或疗效欠佳的激素依赖型患者，可考虑新辅助内分泌治疗。
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注：CDK4/6i：国内已批准上市的CDK4/6抑制剂。
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二、乳腺癌的术后辅助治疗
** 1.HER-2阳性乳腺癌辅助治疗—初始治疗**
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●专家组认为，对于腋窝淋巴结阴性的患者，需综合其他危险因素（如肿瘤大、ER阴性、组织学3级，Ki-67高表达等），选择最佳的治疗方案。
●既往研究提示，早期乳腺癌患者使用TC+H治疗，2年无病生存率（DFS）和2年总生存率（OS）高达97.8%和99.2%[4]，APT研究[5]提示HER-2阳性小肿瘤（≤3cm）患者使用wTH方案，其3年无侵袭性疾病生存率可达98.7%。因此，对于T1N0，HER-2阳性的低危患者，可考虑选择TC+H（I级推荐）或者wTH方案（II级推荐）。
●另外，由于曲妥珠单抗及帕妥珠单抗等药物可能增加心脏毒性，不建议与蒽环类化疗药同时使用，但可与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。对于激素受体阳性患者，如低危患者无须化疗，或虽需化疗但无法耐受化疗的患者，可以考虑内分泌联合靶向治疗。
2.三阴性乳腺癌的辅助化疗—初始治疗
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●铂类药物在三阴性乳腺癌辅助治疗中的地位仍存在一定争议。
●PATTERN研究[6]显示，与FEC-T方案相比，含铂方案5年DFS提高了6.2%（86.5% vs 80.3%），复发风险降低35%，探索性亚组分析中发现年龄轻、肿瘤分级高者更倾向于从铂类治疗中获益。 
●US9735研究[7]比较了TC与AC用于乳腺癌辅助化疗的疗效。该试验入组了较多的中、低危患者，结果显示，TC方案带来了无病生存期及总生存的提高。因此目前对于部分中、低危且需要接受辅助化疗的患者，尤其是存在蒽环类心脏毒性隐患时，优先推荐选择TC方案的辅助化疗。
3.激素受体阳性（HR+）乳腺癌辅助内分泌治疗
HR+乳腺癌辅助内分泌治疗是根据患者绝经情况进行分层，各分层的初始治疗更新如下：
3.1.HR+绝经后乳腺癌辅助内分泌—初始治疗
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MonarchE[8]研究确立了阿贝西利在高危HR+乳腺癌患者的地位，但阿贝西利辅助治疗尚未纳入医保，对于部分不可及的患者，可考虑使用标准内分泌治疗。该研究证实阿贝西利+内分泌辅助治疗可带来显著的无侵袭性疾病生存期（IDFS）获益，且浸润病变或死亡风险降低33.6%（HR=0.664，P＜0.001）。此外，完成阿贝西利治疗后，意向治疗（ITT）人群的无远处复发生存（DRFS）率随着随访时间的延长获益幅度加深，4年时阿贝西利+内分泌辅助治疗的DRFS率获益增加5.9%。下图依次为该研究的IDFS和DRFS结果：
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图5. MonarchE研究IDFS结果示意图
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图6. MonarchE研究DRFS结果示意图
3.2.HR+绝经前乳腺癌辅助内分泌—初始治疗
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根据MonarchE研究显示，接受阿贝西利联合内分泌治疗的高风险HR+乳腺癌患者的IDFS具有统计学上的显着改善，患者复发风险降低至36%。此研究结果确立了阿贝西利在高危患者中的地位，但如上述所提，阿贝西利辅助治疗尚未纳入医保，对于不可及的患者，可考虑使用标准内分泌药物。
三、晚期乳腺癌的解救治疗
1.HER2阳性复发转移乳腺癌治疗
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●PHILA研究提示吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）达到33.0个月（对照组10.4个月），且无论患者是否接受过曲妥珠单抗的治疗，吡咯替尼都能提高无进展生存获益。
●CLEOPTRA研究[10]证实多西他赛联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗（THP）较多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗（TH），可明显延长PFS和OS，成为HER-2阳性既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗未失败患者的首选治疗方案。
●SOPHIA研究[11]是一国际、随机、阳性对照Ⅲ期研究，结果得出与曲妥珠单抗组相比，马吉妥昔单抗组患者疾病进展或死亡风险降低27%。SOPHIA中国桥接研究数据支持了马吉妥昔单抗在中国HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展临床应用，该研究结果得出马吉妥昔单抗在中国人群中有效且耐受性良好，与其在全球人群中的疗效一致。
●根据DESTINY-Breast03[12]研究的最新结果，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的HER2+不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与T-DM1相比，T-DXd显示出具有统计学显著性和极具临床意义的OS改善。在PFS方面，T-DXd和T-DM1分别为28.8个月和 6.8个月，T-DXd可显著延长患者的PFS。另外，T-DXd组经确认的ORR为78.5%，其中21.1%的患者完全缓解（CR）、中位缓解持续时间（DoR）为36.6个月。与T-DM1相比，T-DXd可降低死亡风险36%。
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图7. DESTINY-Breast03研究BICR评估的PFS结果示意图
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图8. DESTINY-Breast03研究OS结果示意图
DESTINY-Breast02[13]纳入的患者超过95%接受过≥2线治疗，最新的研究结果表明，T-DXd组的中位OS为39.2个月，盲态独立评审中心（BICR）评估的中位PFS为17.8个月。
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图9. DESTINY-Breast02研究BICR评估的PFS结果示意图
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图10. DESTINY-Breast02研究OS结果示意图
2.三阴性乳腺癌晚期解救治疗
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●紫杉类治疗失败的定义为紫杉类药物解救治疗过程中发生疾病进展（至少完成两个周期），或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移。
●BG01-1312L研究显示，对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌，与单药卡培他滨相比，优替德隆联合卡培他滨可明显延长PFS和OS，为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌提供了新的治疗方案。
3.HR+晚期乳腺癌解救治疗
2023版CSCO乳腺癌诊疗指南中，HR+晚期乳腺癌的解救内分泌治疗有较多更新。总体而言，基于不同CDK4/6i的临床研究、适应症、医保等政策差异，针对内分泌联合CDK4/6i方案进行全面调整，其中针对有医保/适应症的内分泌靶向药物作为I级推荐，未纳入医保的内分泌靶向药物调整为II级推荐。除此之外，基于临床研究及靶向内分泌药物新获批的适应症，增加新的治疗方案。具体更新如下：
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多临床研究已确定CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的地位与作用，但不同类别CDK4/6抑制剂，其作用机制、用法用量、适应证、不良反应并不完全一致，因此临床中可根据临床研究的纳入人群、患者的具体情况合理选择CDK4/6抑制剂及联合药物。部分相关研究及其结果列举如下：
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下表为相关研究结果汇总：
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图11. 部分CDK4/6抑制剂于乳腺癌领域的相关研究汇总
专家组指出，晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择，应结合既往内分泌治疗用药及治疗反应情况，尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗使用过、并定义为耐药的药物。
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2023版CSCO乳腺癌指南更新是基于最新的国内外临床研究结果、获批适应症、医保纳入情况等因素，结合CSCO专家组意见，推荐适合我国实际临床乳腺癌的治疗方案，为临床医生提供参考。随着帕博利珠单抗在国内取得乳腺癌领域新适应症，帕博利珠单抗联合化疗在本次指南中成为早期TNBC新辅助/辅助治疗的II级推荐方案，中国乳腺癌患者正式进入免疫治疗时代，期待免疫治疗未来能在临床实践中为中国的乳腺癌患者带来更多惊喜。除此之外，根据DESTINY-Breast03研究得出T-DXd与T-DM1相比，T-DXd显示出具有统计学显著性和极具临床意义的OS改善和PFS获益，基于此研究结果，T-DXd获NMPA批准用于治疗既往接受过抗HER-2药物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性成人乳腺癌患者，开启了HER-2转移性乳腺癌二线治疗的新纪元。本指南更是明确了HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者TKI治疗失败后的抗HER-2 ADC药物为T-DXd（2A）和T-DM1（2A）。随着恩美曲妥珠单抗（T-DM1）进入国家医保目录，T-DM1在HER-2新辅助治疗后的辅助治疗上进行了证据级别调整，将其推荐用于新辅助治疗后有残余病灶的HER-2阳性乳腺病的辅助治疗。另外，值得关注的是在本次指南更新中，HR+晚期乳腺癌的解救内分泌治疗有较多的内容更新。日前瑞波西利获NMPA批准上市，为中国广大绝经前/围绝经期HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者带来新的治疗选择，该药在治疗绝经前和围绝经期的侵袭性晚期HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者亦有优异的疗效。加上，哌柏西利获批适应症增加、阿贝西利进入国家医保目录等，期待随着更多CDK4/6抑制剂研究的深入探索，能持续造福更多的乳腺癌患者。
四、参考文献
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[2] SCHMID P,CORTES J,PUSZTAI L,et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer [J].NEngl J Med,2020,382(9):810-821.
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[4] JONES SE,COLLEA R,PAUL D,et al. Adjuvant docetaxel and cyclophosphamide plus trastuzumab in patients with HER2-amplified early stage breast cancer: a single-group, open-label, phase 2 study [J].Lancet Oncol,2013,14(11):1121-1128.
[5] TOLANEY SM,GUO H,PERNAS S,et al. Seven-year follow-up analysis of adjuvant paclitaxel and trastuzumab trial for node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2019,37(22):1868-1875.
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[7] JONES S,HOLMES FA,O'SHAUGHNESSY J,etal. Docetaxel With Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit Compared With Doxorubicin and Cyclophosphamide:7-Year Follow-Up of US Oncology Research Trial 9735J].J Clin Oncol,2009,27(8):1177-1183.
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[9] 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）JJ.中华医学杂志，2021，101（17）：1226-1231.
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[12] HURVITZ SA, et al. SABCS 2022. Abstract GS2-02.
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[20] ZHANG QY, SUN T, YIN YM, et al. MONARCIH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase Ⅲ study [J]. Ther Adv Med Oncol,2020,12:1758835920963925.
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[22] TURNER NC. SLAMON DJ, RO J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer [J].N Engl J Med,2018,379(20):1926-1936.
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]]> <![CDATA[bioGenous™ Tumor Tissue Digestion Solution（肿瘤组织消化液）]]> http://doctor.cq.cn/article/953206b9-3f30-4939-9f3c-30cae1f8d69e.html http://doctor.cq.cn/article/953206b9-3f30-4939-9f3c-30cae1f8d69e.html Sun, 10 Sep 2023 00:00:00 GMT
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▍产品名称
肿瘤组织消化液
bioGenousTM  Tumor Tissue Digestion Solution（肿瘤组织消化液）
**货号：K601003    **
▍产品介绍
bioGenousTM Tumor Tissue Digestion Solution（肿瘤组织消化液）可将肿瘤组织样本温和、快速地消化解离为细胞悬液或细胞团块，可用于后续肿瘤类器官的构建。该组织消化液广泛适用于实体肿瘤（如肠癌、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌等）及正常组织标本在体外原代培养的消化解离。
▍产品信息
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▍肿瘤组织消化液的配置
无菌条件下配制肿瘤组织消化液，下面是配制10mL完全肿瘤组织消化液的示例，如果需要制备其他体积，可自行相应调整。
①4℃解冻bioGenousTM Tumor Tissue Digestion Solution(Supplement 20X)，解冻后充分混匀。
**注意：**解冻后，建议将 bioGenousTM Tumor Tissue Digestion Solution (Supplement 20X)分装后保存，按需取用，避免多次反复冻融。
②将 500uL bioGenousTM Tumor Tissue Digestion Solution(Supplement 20X)加至 9.5mL bioGenousTM Tumor Tissue DigestionSolution(Basal Medium)中，充分混合，配制成10mL肿瘤组织消化液。
**注意：**配制后的完全肿瘤组织消化液可在 2-8°C储存，建议 24小时内使用，或-20℃储存 1月。
▍肿瘤组织样本的消化
①在消化之前利用手术剪或手术刀将肿瘤组织剪切成体积约为 1~3 mm3的碎片。
②根据原组织块大小加入适当体积的（消化液体积需是原肿瘤组织体积的 25-50倍）Tumor Tissue Digestion Solution（肿瘤组织消化液）后置于 37℃恒温培养箱或恒温摇床中进行组织消化。不同种类肿瘤的样本，因其组织来源、肿瘤亚型及个体化差异，其消化所需时间可能会有所不同，总体消化时间在 30min-120min。
**注意：**在此操作过程中须仔细监测消化过程，因为过度消化可能会显著降低类器官形成效率。消化过程中，可以对消化悬液进行镜检，在镜下观察到较多的单个细胞或70μm以下的细胞簇后，即可认为消化完成。
③在确认消化完成的组织悬液中加入胎牛血清（Fetal Bovine Serum, FBS）至终浓度达 2-5%后吹打混合均匀以终止消化。
④上步骤所获得消化悬液可直接用于离心或筛网过滤等细胞分离操作，在使用分离的细胞前需利用类器官基础培养基对样本进行两次以上的离心清洗方可使用（推荐离心速度 200-300g 离心 3min）。
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基本段落

书中自有黄金屋，书中自有颜如玉
💡
生活的意义并不是与他人争高下，而在于享受努力实现目标的过程，结果只是对自己行动的嘉奖。

将进酒

李白〔唐代〕
君不见黄河之水天上来，奔流到海不复回。 君不见高堂明镜悲白发，朝如青丝暮成雪。 人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。 天生我材必有用，千金散尽还复来。 烹羊宰牛且为乐，会须一饮三百杯。 岑夫子，丹丘生，将进酒，杯莫停。 与君歌一曲，请君为我倾耳听。 钟鼓馔玉不足贵，但愿长醉不愿醒。 古来圣贤皆寂寞，惟有饮者留其名。 陈王昔时宴平乐，斗酒十千恣欢谑。 主人何为言少钱，径须沽取对君酌。 五花马、千金裘，呼儿将出换美酒，与尔同销万古愁。
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    照片集
    照片标题1
    照片标题1
    照片标题3
    照片标题3

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    5.代办

    家庭
    洗衣
    做饭
    事业
    开会
    加班

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    点击展开
    点击展开
    内容可以多级嵌套
     

    8. 同步块

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    【sync-block】这是一段来自示例文章-3的段落 ，通过 SyncBlock同步。
    💡
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    • 事物的必然性
    1. 事物按规律变化，也有一种不可避免的性质．这种性质就叫做必然性
      1. 事物的必然性，是事物本身的性质（我们反对宿命论的是其认为这一切是受神明的支配，而不是反对事物发展中存在的不可避免的性质的事实）
        1. 第三级别列表
        2. 第三级别列表
      2. 其决定于它自己本身发展的情况和周围的条件
        1. 第三级别列表
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    NotionNext配置评论插件Twikoo | TANGLY's BLOG
    https://tangly1024.com/article/notionnext-twikoo
    NotionNext配置评论插件Twikoo | TANGLY's BLOG
    NotionNext如何添加评论插件 | TANGLY's BLOG
    NotionNext支持多种评论插件，其中体验比较好的我个人觉得是Twikoo，您可以参考以下教程进行配置安装： 您也可以选择Valine/Waline，关于Valine/Waline的部署可以访问此篇文章： Utterance 、 Giscus 、Gitalk 其中部署最便捷的当属 Cusdis 和 Utterance 这两个插件。您可以任选一个部署，当然，您也可以选择同时部署多个。 完成效果预览 点击Start for free ，并用Github登录即可 Sign in With Github (点击查看截图) [可选] 配置邮件通知地址，以便收到新评论时邮件通知您，（点击展开截图） 点击Embed Code获取您的应用ID，即data-app-id, 复制这串id备用。 在Vercel后台添加一个环境变量 NEXT_PUBLIC_COMMENT_CUSDIS_APP_ID，值为上面获取到的data-app-id。 完成预览效果 在您的Github中创建一个开源项目用于存放评论 在github中安装utterance插件 允许utterance访问所有仓库，并勾选install，可以只勾选作为评论用的仓库地址。 将用作评论仓库名添加到Vercel添加环境变量 后台 settings→ environment variables → 添加 → save 即可。如下图： 注意， 仓库名的格式是 [您的用户名/您的仓库名] 如下示例 完成预览效果 在您的Github中创建一个开源项目用于存放评论 创建一个授权秘钥，并保存您的ClientID与ClientSecret Authorization callback URL 填写您网站域名 填写配置的效果 ，点击 register application 即可创建。 点击 Generate a new client secret 生成您的密码 复制 Client ID和刚生成的 Client secret （对应图中2和3）备用。 在Vercel后台配置环境变量 NEXT_PUBLIC_COMMENT_GITALK_CLIENT_ID NEXT_PUBLIC_COMMENT_GITALK_CLIENT_SECRET NEXT_PUBLIC_COMMENT_GITALK_CLIENT_ID NEXT_PUBLIC_COMMENT_GITALK_CLIENT_SECRET 项目会在您的Github项目讨论区创建评论数据，便于维护管理 , 完成效果 预览 您可以在Github的Discusstion讨论区随时管理评论。 在您的Github中创建一个开源项目用于存放评论 在项目Setting中开启discussion功能 在Github中安装giscus应用 点击右上方的Install即可，并确认 允许访问仓库数据权限： 默认勾选All repositories即可。也可以只勾选用作评论的仓库，（后续还可以再回来配置） 访问Giscus填写并获取您的Giscus配置参数 主要配置输入您的仓库名，并选择 Discussion分类为 Announcements .
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